Arquivo X contem relatos sobre casos paranormais e não explicados que acabaram guardados no subsolo do FBI, mais tarde achados pelo agente Fox Mulder. Desacreditado e debochado pelos outros membros do FBI, Mulder começa a investigar esses arquivos X que contém casos de abduções e parecem envolver uma conspiração do governo americano para esconder a existência de vida extraterrestre. Nos arquivos também se encontram casos evolvendo satanismo, relatos de aparições de fantasmas, ocultismo e outros casos misteriosos.

E dentro da sua busca frutífera pela verdade está seu objetivo inicial, que é encontrar sua irmã, raptada há mais de vinte anos e que ele acredita ter sido abduzida por alienígenas.